Nel XVI
secolo i privati che presero possesso del complesso aumentarono. Sull'area del santuario si diffusero vigneti ed orti grazie alla realizzazione di terrapieni. Nel XVII secolo cominciò la cosiddetta fase di industrializzazione del complesso.
Nel 1612 (per alcuni 1614) la Camera Apostolica si dichiarò proprietaria dell'area. Pio VI nel 1795 si riappropriò della parte nord del complesso, fece abbattere le vigne per crearvi un'armeria dovendo combattere contro gli invasori francesi. Poi vi trovò posto anche una polveriera, quindi una manifattura di lana.
Vista del Santuario nel 1893 - E.R.Franz
Nel 1802 essa fu rilevata da Luciano Bonaparte per farvi cannoni e poi fu ceduta nel 1815 alla Duchessa di Chablais. Dopo alcuni fallimenti da parte di affittuari nel 1846 iniziò qui la lavorazione del ferro sotto la Società Romana delle Miniere. Tra il 1815 e il 1884 si avvicendarono quindi diversi proprietari ed per ultima, nel 1884, la Società delle Forze Idrauliche che comprò il complesso avendo già fatto suo a scopo speculativo il costone settentrionale di Tivoli ricco dei canali deviati delle acque dell'Aniene.
Da questo momento il Santuario venne del tutto modificato e spaccato in due dal Canale Canevari (1885-86) progettato per raccogliere tutte le acque dei canali deviati lungo il costone settentrionale per poi convogliarli nella costruenda centrale dell'Acquoria. Il 26 agosto 1886 Tivoli fu la prima città italiana ad essere illuminata con energia elettrica. Nel 1887 la Società delle Forze idrauliche si consociò con la Società Anglo-Romana per dare elettricità a Roma.
La costruzione del canale Canevari causò la rottura di quell'area che si era mantenuta unita fino ad allora nonostante le numerose intromissioni e i passaggi di proprietà. La parte meridionale del complesso fu interessata da poderosi interri e venne adibita ad uso agricolo; quella settentrionale fu interessata dagli insediamenti delle industrie. In un secondo momento in una parte dell'edificio si insediò la "Cartiera di Mecenate" di Giuseppe Segré (restano i padiglioni in cemento e le tettoie che coprono i portici dell'area sacra) fino agli anni Cinquanta del XX sec. quando il Demanio rilevò tutto il complesso.
