Per raggiungere il marito a Parma (capitale del suo Stato), Margarita si allontanò per sempre dall'Urbe in cui aveva vissuto (per dodici anni) esperienze ed eventi grandiosi presso la corte pontificia, riverita dai potenti ed amata dal popolino. Riferendosi alla villa di papa Clemente VII a Monte Mario ed al Palazzo di Leone X in cui lei abitò, la gente li citava come Villa e Palazzo (di) "Madama"(nel secondo oggi è la sede del Senato). Margarita si allontanò anche dai feudi portati in dote al tempo della prima unione con Alessandro dei Medici, feudi a cui era particolarmente legata essendo appartenenti al Regno di Napoli e quindi sottoposti alla sovranità di suo padre Carlo V. Lasciò anche Castel S.Angelo (che da lei prese il nome di Castel Madama) con l'antica Rocca degli Orsini che tanto lavoro le era costato per appianare i ripetuti contrasti con la confinante Tivoli; tuttavia, prima di partire, Margarita dispose quanto necessario per mandare avanti il governo di questi feudi, dando deleghe ed ordini. Nel luglio 1550 Margarita giunse a Parma, accolta trionfalmente da Ottavio, nominato Gonfaloniere e capitano Generale dello Stato papale; Piacenza invece rimaneva in mano a Carlo V che pretendeva dal genero Ottavio di riconoscersi vassallo imperiale e non pontificio.
Margarita tentò di conciliare gli interessi paterni e quelli del marito sempre più vicino ad Enrico II, re di Francia. Quando poi Ottavio si schierò apertamente con quest'ultimo contro la Chiesa e l'Impero, Giulio III tolse al nipote il feudo di Parma mentre Carlo V sequestrò alla figlia le rendite ed i feudi dei possedimenti d'Abruzzo. Ottavio trattò col nonno-pontefice e riottenne Parma. Piacenza invece fu restituita ai Farnese solo con l'uscita di scena di Carlo V (che abdicò in favore del figlio Filippo II) e con l'elezione del nuovo papa, Paolo IV.
Filippo II, re di Spagna e fratello di Margarita, restituì alla sorella le rendite ed i feudi sequestrati dal padre purché una guarnigione spagnola fosse ospitata a Piacenza; Margarita ed Ottavio accettarono e governarono su Parma e Piacenza. Margarita seguì il figlio Alessandro, per qualche tempo a Bruxelles ed a Londra essendo il giovane richiesto da Filippo II. Mentre il marito Ottavio, ormai comandante delle truppe spagnole, era impegnato nella guerra contro il duca di Ferrara, Margarita fu incaricata dal fratello di governare le Fiandre ( 1559); vi rimase per otto anni. Sentendosi poi esautorata da Filippo II nel governo di questi territori, chiese di tornare a Piacenza, che ancora ospitava le truppe spagnole. Vi tornò 1567 stanca, malata e delusa dal comportamento ambiguo del fratello e da quello donnaiolo del marito Ottavio che viveva a Parma. Si rifugiò allora ad Ortona, accompagnata dal figlio; nel 1572 fu nominata dal fratello Governatrice perpetua dell'Aquila ove si trasferì e nel 1580 tornò di nuovo nei Paesi Bassi su incarico del fratello Filippo II per governare e fronteggiare la situazione critica di quei territori. Quando suo figlio Alessandro fu nominato comandante delle armate spagnole nelle Fiandre, si crearono dei dissapori tra di loro dei dissapori per la spartizione del potere. Nel 1581 Margarita, stanca e vecchia, ottenne da Filippo II il permesso di ritornare in Italia lasciando ad Alessandro tutti i poteri ma rimanendogli accanto (su ordine del sovrano) fino al 1583 come consigliera. Non ottenne invece da Filippo II la restituzione di Piacenza. Tornata a L'Aquila, progettò di farsi costruire un Palazzo ad Ortona in cui non abitò mai, poiché morì il 18 gennaio 1586 presso una modesta casa di questo paese. E' sepolta nella chiesa di S.Sisto a Piacenza.
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