La sua partenza presso la corte francese fu di continuo rimandata finchè, subentrato il fratello Ercole al duca Alfonso I (morto il 31 ottobre 1534) potè il 13 marso 1536 finalmente raggiungere la corte francese di Francesco I dove visse tra feste, cacce, mascherate e ogni sorta di mondanità. La potenza estense doveva essere aumentata e per questa ragione anche il fratello Francesco fu inviato presso la corte imperiale. In Francia Ippolito fu ben presto messo in difficoltà dalla cognata Renata, diventata calvinista; era un'impresa ardua tutelare la pace tra Francesco I (molto cattolico) ed Ercole (marito di Renata e duca di Ferrara), mantenere buoni rapporti con l'imperatore e con il pontefice.
Cappella interna a Villa d'Este
Quando scoppiò la guerra per la successione del ducato di Milano e aumentò la tensione tra Carlo V e Francesco I, Ippolito scelse con chi schierarsi. Preferì al fratello il re di FranciaI che lo riempiva di onori, lo faceva vivere tra feste e ricchezze e gli prometteva di farlo diventare papa. I rapporti tra Renata, esiliata e difesa da Francesco I, ed Ercole peggiorarono ed Ippolito dovette faticare non poco per cercare di non inimicarsi il re di Francia che gli dava vescovati e abbazie in quantità con annessi benefici.
Finalmente il 5 marzo 1539 Ippolito seppe del conferimento del cappello cardinalizio. Lo ottenne su richiesta di Francesco I, dietro le pressioni fatte dal fratello don Francesco al seguito dell'imperatore, e grazie ai 20.000 scudi dati dall'altro suo fratello, il duca Ercole, al papa Paolo III per la sua nomina a cardinale. Ippolito partì quindi per l'Italia nell'estate per giungere a Roma , ove sarebbe avvenuta la cerimonia di investitura cardinalizia.
