Nel 1445 fu inviato in missione a Roma per indurre Eugenio a convocare un nuovo concilio; fu assolto dalle censure ecclesiastiche e fece ritorno in Germania con il compito di assistere il Papa. Si comportò molto diplomaticamente riuscendo ad ammorbidire le differenze tra la corte papale di Roma e gli elettori imperiali tedeschi. Fu essenziale nel compromesso col quale, nel 1447 Eugenio, sul letto di morte, accettò la riconciliazione offerta dai principi tedeschi, lasciando senza supporto il concilio e l'antipapa. Il nuovo papa (successore di Eugenio) Papa Niccolò V, lo nominò (nel frattempo aveva preso i voti) vescovo di Trieste. Nel 1450 fu ambasciatore dell'imperatore Federico che desiderava contrarre matrimonio con la Principessa Leonora di Napoli. Nel 1451 andò in missione in Boemia e strinse un accordo con Giorgio di Podebrady, capo degli Hussiti. Nel 1452 giunse a Roma con Federico, che sposò Leonora e fu incoronato Re dei Romani.
Rocca Abbaziale di Subiaco
Nell'agosto 1455 fece ritorno nella Città Eterna per assicurare l'obbedienza della Germania al nuovo Papa, Callisto III; in contemporanea presentò le raccomandazioni dell'imperatore e di Ladislao d'Ungheria, per la sua nomina al cardinalato (fu accontentato solo nel dicembre dell'anno successivo). Gli fu assegnato invece temporaneamente il vescovato di Warmia (Ermeland). Morto Callisto III il 6 agosto 1458, pochi giorni dopo si riunì il conclave. Era favorito il francese cardinale di Rouen ma fu eletto lui.
L'anno successivo convocò a Mantova un congresso di principi cristiani nel vano tentativo di indurli ad una crociata contro i Turchi Ottomani (fu sempre la sua principale preoccupazione durante il suo pontificato). Nel luglio 1461, Pio canonizzò Santa Caterina da Siena, e nell'ottobre dello stesso anno ottenne quello che inizialmente sembrò un brillante successo, inducendo il nuovo Re di Francia, Luigi XI, ad abolire la sanzione pragmatica di Bourges, per la quale l'autorità del Papa in Francia era stata gravemente ostacolata. Non miglior successo ottenne proclamando nel 1463 la guerra santa. Era febbricitante quando lasciò Roma; l'esercito crociato si sciolse ad Ancona alla ricerca di un trasporto; quando infine giunse la flotta veneziana, ormai lui, morente, poté vederla solo dalla finestra. Spirò due giorni dopo, il 15 agosto 1464. Pio II fu inoltre un grande mecenate e raffinato umanista nonché scrittore attento come dimostra la sua autobiografia "Commentarii rerum memorabilium".
